Autor / 1,2 Hu Rong 1 Hol drum Drum Song Xuezhi antes de la gira 1 Jinsong 1 – The new 1, 2
【Resumen】El vidrio de borosilicato es un material de embalaje y recipiente de solución ampliamente utilizado en la industria farmacéutica.Aunque tiene las características de alta resistencia, como suavidad, resistencia a la corrosión y resistencia al desgaste, los iones metálicos y los grupos silanol contenidos en el vidrio de borosilicato aún pueden interactuar con los medicamentos.En el análisis de fármacos químicos mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), el vial de inyección típico es el vidrio de borosilicato.Al investigar el efecto de los viales de vidrio para HPLC de tres marcas sobre la estabilidad del succinato de solifenacina, que es un compuesto alcalino débil, se encontró que la adsorción a los medicamentos alcalinos existía en los viales de vidrio producidos por diferentes fabricantes.La adsorción fue causada principalmente por la interacción del grupo amino protonado y el grupo silanol disociativo, y la presencia de succinato la promovió.La adición de ácido clorhídrico podría desorber el fármaco o la adición de una proporción adecuada de disolventes orgánicos podría evitar la adsorción.El propósito de este documento es recordar a las empresas de pruebas de drogas que presten atención a la interacción entre las drogas alcalinas y el vidrio, y reducir la desviación de los datos y el trabajo de investigación de la desviación causada por la falta de conocimiento de las características de adsorción de las botellas de vidrio en el proceso de análisis de drogas.
Palabras clave: succinato de solifenacina, grupo amino, viales de vidrio para HPLC, adsorbente.
El vidrio como material de embalaje tiene las ventajas de suavidad, fácil eliminación y resistencia a la corrosión. Corrosión, resistencia al desgaste, estabilidad del volumen y otras ventajas, por lo que se utiliza ampliamente en la aplicación farmacéutica.El vidrio medicinal se divide en vidrio sódico cálcico y vidrio borosilicato, según los distintos componentes que contiene.Entre ellos, el vidrio sodocálcico contiene 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;El vidrio de borosilicato contiene 70%~80% SiO2, 7%~13% B2O3, 4%~6% Na2O y K2O y 2%~4% Al2O3.El vidrio de borosilicato tiene una excelente resistencia química debido al uso de B2O3 en lugar de la mayor parte de Na2O y CaO.
Por su carácter científico, fue elegido como envase principal del medicamento líquido.Sin embargo, el vidrio de boro y silicona, incluso con su alta resistencia, aún puede interactuar con los medicamentos. Existen cuatro mecanismos de reacción comunes, como se detalla a continuación [1]:
1) Intercambio iónico: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ en el vidrio se someten a intercambio iónico con H3O+ en la solución, y hay una reacción entre los iones intercambiados y el fármaco;
2) Disolución del vidrio: fosfatos, oxalato, citratos y tartratos acelerarán la disolución del vidrio y provocarán siliciuros.y Al3+ se libera en solución;
3) Corrosión: el EDTA presente en la solución del fármaco (EDTA) puede formar complejos con iones divalentes o trivalentes en el vidrio.
4) Adsorción: Hay un enlace Si-O roto en la superficie del vidrio, que puede adsorber H+.
La formación de OH- puede formar enlaces de hidrógeno con ciertos grupos del fármaco, lo que hace que el fármaco se adsorba en la superficie del vidrio.
La mayoría de los productos químicos contienen grupos amina débilmente básicos. Cuando se analizan fármacos químicos con cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), el vial del muestreador automático de HPLC comúnmente utilizado, que está hecho de vidrio de borosilicato, y la presencia de SiO- en la superficie del vidrio interactuará con el grupo amina protonado. , al permitir que la densidad del fármaco disminuya, los resultados del análisis serán inexactos y el laboratorio estará fuera de especificación.En este informe, el fármaco básico débil (pKa es 8,88[2]) succinato de solifenacina (la fórmula estructural se muestra en la Figura 1) se utiliza como objeto de investigación, y se analiza la influencia de varios viales inyectables de vidrio de borosilicato de color ámbar en el mercado en el análisis de fármacos. es investigado., y desde un punto de vista analítico encontrar una solución a la adsorción de dichos fármacos en vidrio.
1.Parte de prueba
1.1Materiales y equipos para experimentos.
1.1.1 Equipo: Agilent de alta eficiencia con detector UV
Cromatografía líquida
1.1.2 Materiales experimentales: el API de succinato de solifenacina fue producido por Alembic
Productos farmacéuticos Ltd. (India).El estándar de solifenacina (pureza del 99,9%) se adquirió de la USP.El dihidrógenofosfato de potasio, la trietilamina y el ácido fosfórico de calidad AR se adquirieron en China Xilong Technology Co., Ltd. El metanol y el acetonitrilo (ambos de calidad HPLC) se adquirieron en Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Las botellas de polipropileno (PP) se adquirieron en ThermoScientific (EE. UU.) , y se adquirieron botellas de vidrio HPLC de color ámbar de 2 ml de Agilent Technologies (China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. y Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C se utilizan a continuación para representar diferentes fuentes de viales de vidrio, respectivamente).
1.2Método de análisis HPLC
1.2.1 Succinato de solifenacina y base libre de solifenacina: la columna cromatográfica isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Con tampón fosfato (pesar 4,1 g de dihidrógenofosfato de potasio, pesar 2 ml de trietilamina, agregarlo a 1 litro de agua ultrapura, agitar para disolver, usar ácido fosfórico (el pH se ajustó a 2,5) -acetonitrilo-metanol (40:30:30) como la fase móvil,
Figura 1 Fórmula estructural del succinato de solifenacina
Figura 2 Comparación de las áreas de los picos de la misma solución de succinato de solifenacina en viales de PP y viales de vidrio de tres fabricantes A, B y C
la temperatura de la columna fue de 30 °C, el caudal fue de 1,0 ml/min y el volumen de inyección fue de 50 ml. La longitud de onda de detección es de 220 nm.
1.2.2 Muestra de ácido succínico: utilizando una columna YMC-PACK ODS-A de 4,6 mm × 150 mm, 3 µm, tampón fosfato 0,03 mol/L (ajustado a pH 3,2 con ácido fosfórico)-metanol (92:8) como fase móvil, flujo velocidad de 1,0 ml/min, temperatura de la columna de 55 °C y el volumen de inyección fue de 90 ml.Los cromatogramas se adquirieron a 204 nm.
1.3 Método de análisis ICP-MS
Los elementos de la solución se analizaron utilizando un sistema ICP-MS Agilent 7800, el modo de análisis fue el modo He (4,3 ml/min), la potencia de RF fue 1550 W, el caudal de gas plasma fue 15 l/min y el caudal del gas portador fue de 1,07 ml/min.La temperatura de la sala de niebla fue de 2 °C, la velocidad de elevación/estabilización de la bomba peristáltica fue de 0,3/0,1 rps, el tiempo de estabilización de la muestra fue de 35 s, el tiempo de elevación de la muestra fue de 45 s y la profundidad de recolección fue de 8 mm.
preparación de la muestra
Solución de succinato de solifenacina: preparada con agua ultrapura, la concentración es de 0,011 mg/mL.
1.4.2 Solución de ácido succínico: preparada con agua ultrapura, la concentración es de 1 mg/mL.
1.4.3 Solución de solifenacina: se disolvió el succinato de solifenacina en agua, se añadió carbonato de sodio y, después de que la solución cambió de incolora a blanca lechosa, se añadió acetato de etilo.Después se separó la capa de acetato de etilo y se evaporó el disolvente para dar solifenacina.Disuelva una cantidad adecuada de solifenacina en etanol (el etanol representa m 5 % en la solución final) y luego diluya con agua para preparar una solución con una concentración de 0,008 mg/ml de solifenacina (con la solución de succinato de solifenacina contenida en la solución igual que la solifenacina). concentración).
Resultados y discusión
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2.1 Capacidad de adsorción de viales de HPLC de diferentes marcas
Se dispensó la misma solución acuosa de succinato de solifenacina en viales de PP y se inyectaron 3 marcas de viales de muestreador automático a intervalos en el mismo ambiente, y se registró el área del pico principal.A partir de los resultados de la Figura 2, se puede ver que el área del pico de los viales de PP es estable y casi no hay cambios después de 44 h. Mientras que las áreas del pico de las tres marcas de viales de vidrio a las 0 h eran más pequeñas que las de la botella de PP. , y el área del pico continúa disminuyendo durante el almacenamiento.
Figura 3 Cambios en las áreas de los picos de soluciones acuosas de solifenacina, ácido succínico y succinato de solifenacina almacenadas en viales de vidrio y viales de PP
Para estudiar más a fondo este fenómeno, se utilizaron solifenacina, ácido succinato, soluciones acuosas de ácido de solifenacina y succinato en viales de vidrio de botellas de PP del fabricante Band para investigar el cambio del área del pico con el tiempo y, al mismo tiempo, el vidrio.
Se acoplaron inductivamente tres soluciones en viales utilizando un espectrómetro de masas Agilent 7800 ICP-MSPlasma para análisis elemental.Los datos de la Figura 3 muestran que los viales de vidrio en medio acuoso no adsorbieron ácido succínico, pero sí adsorbieron solifenacina base libre y succinato de solifenacina.Los viales de vidrio adsorben el succinato.La cantidad de linacina es más fuerte que la de solifenacina base libre, en el momento inicial. Succinato de solifenacina y base libre de solifenacina en viales de vidrio.Las proporciones de las áreas de los picos de las soluciones contenidas en las botellas de PP fueron 0,94 y 0,98, respectivamente.
En general, se cree que la superficie del vidrio de silicato puede absorber algo de agua, que se combina con Si4+ en forma de grupos OH para formar grupos silanol. En la composición del vidrio de óxido, los iones polivalentes difícilmente pueden moverse, pero los metales alcalinos (como Na+) y los iones de metales alcalinotérreos (como Ca2+) pueden moverse cuando las condiciones lo permiten, especialmente los iones de metales alcalinos son fáciles de fluir, pueden intercambiarse con H+ adsorbidos en la superficie del vidrio y transferirse a la superficie del vidrio para formar grupos silanol [3-4].Por lo tanto, el aumento de la concentración de H+ puede promover el intercambio iónico para aumentar los grupos silanol en la superficie del vidrio.La tabla 1 muestra que el contenido de B, Na y Ca en la solución varía de mayor a menor.son el ácido succínico, el succinato de solifenacina y la solifenacina.
muestra B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
agua 2150 3260 20 Sin detección 1280 4520
Solución de ácido succínico 3380 5570 400 429 1450 139720
Solución de succinato de solifenacina 2656 5130 380 Sin detección 2250 2010
solución de solifenacina 1834 2860 200 Sin detección 2460 Sin detección
Tabla 1 Concentraciones elementales de succinato de solifenacina, soluciones acuosas de solifenacina y ácido succínico almacenadas en viales de vidrio durante 8 días
Además, se puede ver en los datos de la Tabla 2 que después del almacenamiento en botellas de vidrio durante 24 h, el pH disuelto del líquido ha aumentado.Este fenómeno está muy cerca de la teoría anterior.
Vial No. Tasa de recuperación después de almacenamiento en vidrio durante 71 h
(%) Tasa de recuperación después del ajuste del PH
Vial 1 97,07 100,35
Vial 2 98,03 100,87
Frasco 3 87,98 101,12
Vial 4 96,96 100,82
Vial 5 98,86 100,57
Frasco 6 92,52 100,88
Vial 7 96,97 100,76
Vial 8 98,22 101,37
Vial 9 97,78 101,31
Tabla 3 Situación de desorción del succinato de solifenacina después de la adición de ácido
Dado que el Si-OH en la superficie del vidrio se puede disociar en SiO-[5] entre pH 2~12, mientras que la solifenacina ocurre N en un ambiente ácido Protonación (el pH medido de la solución acuosa de succinato de solifenacina es 5,34, el valor de pH de la solifenacina La solución es 5,80), y la diferencia entre las dos interacciones hidrofílicas conduce a la adsorción del fármaco en la superficie del vidrio (Fig. 3), la solifenacina se adsorbe cada vez más con el tiempo.
Además, Bacon y Raggon [6] también encontraron que en solución neutra, los hidroxiácidos con un grupo hidroxilo en la posición relativa al grupo carboxilo. Las soluciones salinas pueden extraer silicio oxidado.En la estructura molecular del succinato de solifenacina, hay un grupo hidroxilo en relación con la posición del carboxilato, que atacará el vidrio, se extrae el SiO2 y se erosiona el vidrio.Por tanto, después de la formación de sales con ácido succínico, la adsorción de solifenacina en agua es aún más evidente.
2.2 Métodos para evitar la adsorción
Tiempo de almacenamiento pH
0h 5.50
24h 6.29
48h 6.24
Tabla 2 Cambios de pH de soluciones acuosas de succinato de solifenacina en frascos de vidrio
Aunque los viales de PP no adsorben el succinato de solifenacina, durante el almacenamiento de la solución en el vial de PP, se generan otros picos de impureza y la prolongación del tiempo de almacenamiento aumenta gradualmente el área del pico de impureza, lo que causa interferencia en la detección del pico principal. .
Por lo tanto, es necesario explorar un método que pueda prevenir la adsorción del vidrio.
Tome 1,5 ml de solución acuosa de succinato de solifenacina en un vial de vidrio.Después de ser colocado en la solución durante 71 h, las tasas de recuperación fueron todas bajas.Agregue ácido clorhídrico 0,1 M, ajuste el pH a aproximadamente 2,3, a partir de los datos de la Tabla 3. Se puede ver que todas las tasas de recuperación volvieron a niveles normales, lo que indica que la reacción de adsorción y tiempo de almacenamiento se puede inhibir a un pH más bajo.
Otra forma es reducir la adsorción añadiendo disolventes orgánicos.Se preparó 10%, 20%, 30%, 50% de metanol, etanol, isopropanol y acetonitrilo a una concentración de 0,01 mg/ml en succinato de solifenacina líquido.Las soluciones anteriores se pusieron en viales de vidrio y viales de PP, respectivamente.A temperatura ambiente se estudia su estabilidad.La investigación encontró que muy poco solvente orgánico no podía prevenir la adsorción, mientras que demasiado solvente orgánico conduciría a una forma anormal del pico principal debido al efecto del solvente.Solo se pueden agregar solventes orgánicos moderados para prevenir eficazmente el ácido succínico. La solifenacina se adsorbe en vidrio; agregar 50 % de metanol o etanol o 30 % ~ 50 % de acetonitrilo puede superar la interacción débil entre el fármaco y la superficie del vial.
Viales de PP Viales de vidrio Viales de vidrio Viales de vidrio Viales de vidrio
Tiempo de almacenamiento 0h 0h 9,5h 17h 48h
30% acetonitrilo 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% acetonitrilo 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% isopropanol 829,2 823,1 821,2 820 806,9
Etanol al 50% 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% metanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Tabla 4 Efectos de diferentes solventes orgánicos sobre la adsorción de botellas de vidrio
que el succinato de solifenacina se retenga preferentemente en solución.Números de la tabla 4
Se ha demostrado que cuando el succinato de solifenacina se almacena en viales de vidrio, utilice
Después de diluir la solución de disolvente orgánico del ejemplo anterior, se coloca el succinato en viales de vidrio.El área del pico de linacina dentro de las 48 h es la misma que el área del pico del vial de PP a las 0 h.Entre 0,98 y 1,02, el dato es estable.
Conclusión 3.0:
Diferentes marcas de viales de vidrio para ácido succínico compuesto de base débil solifenacina producirán diferentes grados de adsorción, la adsorción es causada principalmente por la interacción de grupos amina protonados con grupos silanol libres.Por lo tanto, este artículo recuerda a las empresas de pruebas de medicamentos que durante el almacenamiento o análisis de líquidos, asegúrese de prestar atención a la pérdida de medicamento, el pH del diluyente apropiado o el pH del diluyente adecuado se pueden investigar con anticipación.Ejemplo de ello es el caso de los disolventes orgánicos para evitar la interacción entre los medicamentos básicos y el vidrio, a fin de reducir el sesgo de datos durante el análisis de medicamentos y el sesgo resultante en la investigación.
[1] Nema S, Ludwig JD.Formas farmacéuticas – medicamentos parenterales: volumen 3: regulaciones, validación y el futuro.3ª edición.Prensa Crc;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.La durabilidad química de los vidrios K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.El paso decisivo en la desalcalinización de vidrios de silicato.
Vidrio Phys Chem 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Influencia del pH y la fuerza iónica en los viales de adsorción de IgG.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Tocino FR, Raggon FC.Promoción del ataque al vidrio y la sílice por parte del citrato
Otros aniones en solución neutra.MERMELADA
Figura 4. Interacción entre el grupo amino protonado de solifenacina y los grupos silanol disociados en la superficie del vidrio
Hora de publicación: 26 de mayo de 2022